Alexandra KöpplKlinisch-pharmazeutische Betreuung psychiatrischer Patienten
Genotypisierung im Arzneimittelbereich im Hinblick auf CYP 1A2-Hemmung – Entwicklung von Mehrfachanalysen mittels HPLC und UHPLC
HIPPOKRATES – Schriftenreihe Medizinische Forschungsergebnisse, Band 99
Hamburg 2018, 232 Seiten
ISBN 978-3-8300-9857-7 (Print)
ISBN 978-3-339-09857-3 (eBook)
Zum Inhalt
Die Cytochrom P 450 Enzyme gehören zu einer Familie von Hämoproteinen, die oft als Monooxygenasen bei physiologischen Prozessen beteiligt sind und auch eine wichtige Rolle beim Arzneimittelabbau spielen. In ihrer Funktion als Oxygenasen besitzen die CYP 450-Enzyme einen großen Einfluss auf den Abbau von Xenobiotika.
Eine herabgesetzte Aktivität oder ein kompletter Funktionsverlust eines CYP 450-Enzyms kann zu einer Kumulation des Wirkstoffs und somit zu einer Erhöhung der Serumkonzentration bis in den toxischen Bereich führen, da der Abbau der Substanz nicht oder langsamer erfolgt. Die Wirkung des Arzneistoffes fällt stärker aus und das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen steigt. Interindividuelle Unterschiede in der Enzymausstattung haben eine unterschiedlich starke Metabolisierungsgeschwindigkeit des einzelnen Patienten zur Folge und erfordern eine individuelle Anpassung der Arzneimitteldosis.
Die wichtigsten CYP 450-Enzyme für den Metabolismus von Arzneimitteln stammen aus den Cytochrom P 450-Familien CYP 1, 2 und 3. Die Veränderung der Metabolisierungsgeschwindigkeit durch Polymorphismen der Isoform CYP 2D6 hat zu einer neuen Einteilung des Metabolisierungsstatus in Ultra rapid, Rapid, Extensive und Poor metabolizer, also in sehr schnelle, schnelle, normale und langsame Metabolisierer geführt. Ca. 5-14 % der kaukasischen Bevölkerung weisen einen Mangel an der CYP 2D6 Enzymaktivität auf und sind als langsame Metabolisierer kategorisiert.
Auch bei CYP 1A2 wurden bereits mehrere Polymorphismen entdeckt, die Auswirkungen auf die Enzymaktivität haben. Nach mehreren Anfragen über den Einfluss auf CYP 1A2 Polymorphismen durch Klinikärzte wurde der Fokus näher auf diese Thematik gelegt.
Für die Studie wurden die Polymorphismen mit Verdacht auf Enzyminhibition zur näheren Untersuchung ausgewählt und mithilfe einer PCR-Methode sollte die Prävalenz der Polymorphismen in der deutschen Bevölkerung und ein Zusammenhang zur Wirkstoffkonzentration bestimmter Arzneimittel von psychiatrischen Patienten untersucht werden. Um den Einfluss der Polymorphismen auf die Wirkstoffkonzentration zu untersuchen, wird zur Phänotypisierung die Wirkstoffkonzentrationsbestimmung angewandt. Dafür müssen zunächst U-/ HPLC-Messmethoden entwickelt werden, die eine Überwachung der Serumkonzentrationen der Arzneistoffe ermöglichen.
Für die HPLC-Methode wurden mehrere bereits bestehende und routinemäßig verwendete Messmethoden als Grundlage verwendet, die in Bezug auf Analytentrennung verbessert und um weitere Analyten erweitert werden soll. Dadurch resultiert eine Vereinfachung der Wirkstoffkonzentrationsbestimmung im Laboralltag aufgrund der Zusammenlegung von unterschiedlichen Messmethoden. Außerdem wurde überprüft, ob eine Übertragung der HPLC-Messmethode auf UHPLC-Bedingungen möglich ist und dadurch die Arbeits- und Messzeit verbessert sowie die Kosteneffizienz gesteigert werden kann.